复旦教授解析：“小分子胶水”如何为疾病干预提供新可能？

昨天，复旦大学生命科学学院教授鲁伯埙在学校带来题为“未来能治病的‘小分子胶水’”的报告。

细胞内的大分子的异常变化，如突变或过度积累等，是许多疾病产生的根本原因，如果能清除这些致病物质，将为许多疾病的治疗提供可能性。鲁伯埙以自己团队研究成果为基础，介绍了原创的“小分子胶水”（ATTEC）技术及其在疾病干预领域的应用前景。

每个人都是由细胞组成的。作为最基本的生命单元，每一个细胞内部的构成精巧复杂，存在着几万种不同的生物大分子，如果其中某个大分子出现了异常，会发生什么？

亨廷顿病舞蹈症（Huntington’s disease, HD）是一种以舞蹈样不自主运动、精神障碍和痴呆为特征的神经退行性疾病，也是鲁伯埙的主要研究方向。以此为例，他阐述了特定蛋白由于突变导致异常后的破坏作用：“在亨廷顿病舞蹈症患者的大脑中，突变后的mHTT蛋白会使得纹状体神经退行，造成神经元的大量死亡，最终表现为运动障碍、认知障碍、精神异常和提早死亡等症状。”

面对异常的生物大分子，一个解决思路是利用细胞自噬功能清除突变分子以起到治疗作用。“所谓细胞自噬就是一种细胞清除自身垃圾的内在机制。一种叫作自噬小体的细胞器像垃圾袋一样，将需要降解的物质包裹住，再和溶酶体融合起来，最终降解其中包裹的物质。”鲁伯埙解释道。

细胞自噬虽然有效，但会清除掉自噬小体所包裹进去的所有物质，相对缺乏选择性。如何驾驭细胞自噬机制来清除特定的致病物质，成为了鲁伯埙团队需要解决的难题。

“我们的思路是，能否找到一个胶水可以将致病蛋白和细胞器上的蛋白轻链3（LC3）连接起来，粘在自噬小体中，从而只降解致病物质。”鲁伯埙说。顺着这一思路，他的团队提出了自噬绑定化合物（Autophagy-Tethering Compounds，后文简称ATTEC）这一假想。

借助合作者费义艳老师发展的小分子芯片和光学技术，鲁伯埙团队设计了原创的筛选流程并筛选出了有效的ATTEC。“在得到筛选出的小分子化合物后，我们在亨廷顿病的病人细胞、果蝇模型，以及小鼠模型中证实了ATTEC对mHTT的降解作用和对疾病相关表现的拯救作用，并进一步验证了这些化合物的确是按照所设想的类似‘胶水’的机制发挥的作用”。

除了亨廷顿病舞蹈症以外，自噬绑定化合物是否能够用于清除其他致病分子，治疗其他疾病？针对这个问题，鲁伯埙说，“ATTEC作为一个普适性、可以拓展的策略，潜在的运用范围是很广的，问题在于如何找到具体的小分子化合物。先前的筛选方法是可行的，但每次都要从几万个分子中选出可用分子，过程非常冗长。”

鲁伯埙团队提出了利用已筛选出的小分子，直接设计自噬绑定化合物的想法。“这是一个更直接、更有效率的方案。利用化学方法，我们可以将已知的探针或结合化合物，和前期工作中已经发现的LC3结合化合物连接起来，从而人为制造出特定的自噬绑定化合物。”

在这一思路的指导下，鲁伯埙团队以脂滴作为研究对象，开发出靶向自噬降脂化合物（后文简称LD-ATTEC）来验证ATTEC技术在其他疾病治疗过程中的潜在价值。“脂滴是用来储存我们摄入的中性脂肪的细胞器，在过分累积的情况下，可能会引起类似脂肪肝、心血管等疾病，因此我们选择了它作为研究对象。”他解释说。

通过小鼠实验，LD-ATTEC被证明是有效的。在给基因突变的遗传性肥胖小鼠注射了该物质后，小鼠体重在两周内减少了约15%，体脂率、肝脏重量及甘油三酯、胆固醇含量等重要指标也均有明显改善。

改善遗传性肥胖的效果得到证实后，鲁伯埙团队又将研究对象拓展到了细胞内源性脂滴上。“对很多人来说，肥胖产生的主要原因还是饮食。所以我们接着针对饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎做了类似实验，得到了高度类似的结果，这说明了LD-ATTEC的有效性和普适性。”鲁伯埙说道。

鲁伯埙说，“未来我们可以利用这一平台，筛选出更多种小分子胶水，用于治疗其他疾病。”

新民晚报记者 张炯强