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乳腺癌化疗耐药“元凶”如何形成? ”新亚群”细胞诱导化疗“失效”

来源:新民晚报     记者:左妍     作者:左妍     编辑:左妍     2024-04-07 11:52 | |

图为王红霞教授 采访对象提供

困扰临床许久的三阴性乳腺癌患者化疗耐药,终于找到耐药“元凶”和作用机制。复旦大学附属肿瘤医院近日传出消息:该院大内科主任王红霞教授率领的课题组,在肿瘤微环境中首次鉴定出一种名为“TSPAN8+ myCAFs”的成纤维细胞耐药新亚群,与化疗失效密切相关。基于这一重大发现,团队开发了靶向TSPAN8-SIRT6信号的联合治疗策略,破解患者化疗耐药难题。相关成果刊登在国际顶尖学术期刊Science 子刊《Science Translational Medicine》,上海交通大学附属第一人民医院范广建等为该论文共同第一作者。

找到乳腺癌化疗耐药“元凶”

化疗药物在三阴性乳腺癌治疗中广泛应用,耐药性问题日趋严重,特别是一部分患者化疗后肿瘤快速进展,这一现象背后的分子机制尚不清楚。如何找到化疗耐药形成的机制,已成为临床医生和基础研究者面临的共同难题。复旦大学附属肿瘤医院大内科主任王红霞教授表示,她带领团队从探析肿瘤微环境的异质性出发。

在肿瘤微环境中,成纤维细胞是数量最多的一种细胞类型之一,它已被证实在调控肿瘤转移、血管生成和治疗方面起着关键作用。研究团队对新鲜切除的乳腺癌组织进行了高维流式单细胞分析,同时定量了50种蛋白质,覆盖了肿瘤微环境中的主要细胞亚群标记。通过无监督聚类分析,识别出一种独特的类衰老样成纤维细胞亚群,以四次跨膜蛋白tetraspanin-8(TSPAN8)高表达为特征。

课题组利用乳腺癌组织芯片和接受新辅助治疗患者的临床样本,发现TSPAN8+ myCAFs富集程度与乳腺癌患者耐药及复发进展显著相关。这一发现确认了TSPAN8+ myCAFs在乳腺癌化疗耐药性和不良预后中的重要作用,这就意味着长期困扰乳腺癌患者化疗的耐药“元凶”被找到。

探究耐药“伪装”作用机制

在研究过程中,为了解耐药“元凶”作用机制和相关性,以便为后续优化治疗策略找到方向,团队开展了人乳腺癌组织的TSPAN8+和TSPAN8-CAF比较对化疗药物的敏感性试验。结果显示,当用相同剂量的多西他赛和阿霉素治疗时,与TSPAN8-CAFs相比,TSPAN8+CAFs存活率显著提高,并通过一系列实验技术,证实这一细胞新亚群具有衰老的特征。

以往人们认为衰老细胞是一群即将死亡的细胞。生理过程中,细胞衰老被认为是一种复杂的应激反应和阻碍肿瘤发生的屏障。然而,基质成纤维细胞衰老与许多癌症类型的发病率增加有关,并影响基质与肿瘤细胞的相互作用。癌症上皮附近的区域优先富集衰老基质细胞。尽管其机制尚不清楚,但CAFs的激活伴随着非增殖性的“衰老”状态和生长因子、促炎因子和降解酶的分泌增加,统称为衰老相关分泌表型(SASP)。SASP成纤维细胞可以促进癌症的生长和进展。肿瘤细胞衰老的特点是失去增殖和生长能力,阻碍了肿瘤的进展。相反,CAFs的衰老更多地与它们的激活和功能转化有关,导致肿瘤微环境的变化和随后的影响,如调节因子的分泌。在这种情况下,细胞衰老是一种伪装,掩盖了高度静止的状态和增加的干性。

为进一步证实衰老特征与化疗耐药之间的关联性和作用机制,课题组采取衰老拮抗剂、衰老关键分子定向敲除等科学技术干扰后发现,这些“新亚群”细胞通过TSPAN8-SIRT6-MYC信号轴诱导衰老表型、采用衰老策略对抗化疗,并通过两方面策略协同肿瘤细胞对抗化疗:一是通过细胞因子IL-6和IL-8促进癌细胞干性,并有利于乳腺癌细胞在化疗造成的恶劣环境中存活;二是通过代谢重编程为肿瘤细胞提供天冬氨酸和脯氨酸营养成分,促进了存活下来的乳腺癌细胞增殖和进展。

破解耐药“元凶”治疗策略

王红霞团队近年来围绕tetraspanins家族成员在肿瘤发生发展中的调控开展系列性研究,前期研究揭示:TSPAN8通过激活Hedgehog信号增强乳腺癌细胞干性(Nat Commun 2019);肿瘤进展过程中EGF/EGFR信号通路激活通过SOX9上调TSPAN8转录,促进肝转移(Oncogene 2021);四次跨膜蛋白TSPAN8响应胞外生长因子信号、入核调控下游基因表达的新型信号调控模式(Cell Res 2022;Cell Res 2021);自主研发靶向TSPAN8人源化治疗抗体和药物递送系统(Biomaterials 2019)

围绕TSPAN8-SIRT6信号轴在肿瘤干性壁龛及治疗抵抗调控中的关键作用,为进一步推动临床诊疗,研究团队利用噬菌体展示技术,从合成的人源scFv库中筛选出了针对TSPAN8-LEL的人源单克隆抗体hT8,结合之前工作中筛选出高选择性SIRT6激活剂MDL800,在细胞水平、类器官模型和小鼠模型中,证实TSPAN8抗体和MDL-800具有协同效应,可以逆转细胞衰老和化疗抗性。这一发现为临床逆转乳腺癌,尤其是三阴性乳腺癌的化疗耐药性提供了新的治疗策略。

新民晚报记者 左妍

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