靶向调控胆固醇合成中间代谢物水平 同济大学一重要科学发现发表于《自然》

同济大学一个重要科学发现为肿瘤、器官损伤等疾病治疗带来新思路。

图说：《自然》发表同济大学医学院/附属第十人民医院王平教授团队成果 采访对象供图

北京时间今天（1日）零点，同济大学医学院/附属第十人民医院王平教授团队在国际顶级学术期刊《自然》（Nature）上发表了题为“7-Dehydrocholesterol dictates ferroptosis sensitivity”（7-脱氢胆固醇决定铁死亡敏感性）的论文，揭示胆固醇合成通路关键酶能通过调控中间代谢物7-脱氢胆固醇的水平，调控与肿瘤、器官缺血再灌注损伤等多种疾病密切相关的铁死亡的敏感性。

这一重要发现为代谢稳态维持与细胞命运决定之间的调控机制提供了新的理论依据，也为治疗肿瘤及缺血再灌注器官损伤提供了潜在的靶点和策略。

程序性细胞死亡与肿瘤、心脑血管等重大疾病的发生发展密切相关，铁死亡是近年来鉴定的一种由铁依赖的磷脂过氧化引起的新型细胞死亡形式。为全面解析铁死亡的具体调控机制，研究团队通过全基因组CRISPR筛选技术，发现远端胆固醇合成通路关键酶能够差异调控铁死亡敏感性，并通过一系列实验确定了远端胆固醇合成通路中的中间代谢物—7-脱氢胆固醇的水平直接影响细胞对铁死亡的敏感性。

分子机制方面，研究团队发现7-脱氢胆固醇主要通过B环中存在的5,7-不饱和双键发挥抗磷脂过氧化的功能，从而抑制铁死亡的发生。有趣的是，研究团队发现麦角固醇（真菌中的主要甾醇形式）在B环中也存在5,7-不饱和双键，同样能够抑制磷脂过氧化及铁死亡的发生，提示这一类5,7-不饱和甾醇抑制磷脂过氧化的功能具有一定的普适性及保守性。

铁死亡在癌症和器官缺血再灌注损伤疾病中发挥着重要但不同的功能。研究团队证明，通过靶向抑制远端胆固醇合成中关键酶来调控7-脱氢胆固醇的水平，可能成为临床治疗肿瘤或器官损伤的新靶标。在肿瘤治疗方面，研究团队发现一些肿瘤细胞系的生存依赖于7-脱氢胆固醇，而抑制这类肿瘤细胞中7-脱氢胆固醇的产生能够直接诱导铁死亡的发生，抑制肿瘤的生长。而在器官损伤治疗方面，研究团队发现通过药理学靶向抑制DHCR7可以有效在体积累7-脱氢胆固醇，并治疗小鼠缺血再灌注肾损伤。

王平表示，通过靶向调控7-脱氢胆固醇的水平，有望为癌症、缺血再灌注器官损伤等多种疾病的治疗带来新思路、新策略。

新民晚报记者 张炯强